1月31日，辉瑞的CD3/BCMA双抗Elranatamab（Elrexfio）在国内申报上市，用于治疗既往接受过治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。
Elranatamab是第二款CD3/BCMA双抗，首款为2023年8月已在中国上市的Teclistamab，由强生开发。
两款药物均靶向骨髓瘤细胞表面的BCMA和T细胞表面的CD3，免疫球蛋白选择上有不同：
Elranatamab | Teclistamab |
IgG2 | IgG4 |
靶向BCMA增加感染风险
BCMA是骨髓瘤细胞上高表达的分子，但在正常B细胞也有一定水平表达。小鼠模型中，靶向抑制BCMA使其无法对抗原或疫苗产生抗体反应，人类患者使用BCMA抗体也与高发的感染相关。
根据Elranatamab的说明书，其不良反应数据：
严重不良反应 | 比例 |
肺炎 | 25% |
败血症 | 13% |
慢性鼻窦炎 | 13% |
上呼吸道感染 | 4.4% |
急性肾损伤 | 3.8% |
尿路感染 | 3.3% |
脑病 | 3.3% |
发热 | 2.2% |
致命不良反应 | |
肺炎 | 3.3% |
败血症 | 2.7% |
急性呼吸窘迫综合征 | 0.5% |
心肺骤停 | 0.5% |
之前，在期刊《Blood Cancer Discovery》也上发表了一篇关于使用Teclistamab治疗多发性骨髓瘤感染风险的文章。
共37名患者，使用单一药物治疗的424月随访期间，共发生118例感染，各类感染发生率：
感染 | 比例 |
上呼吸道 | 33% |
下呼吸道 | 22% |
泌尿道 | 14% |
皮肤/软组织 | 14% |
胃肠道 | 9% |
血液感染 | 4% |
口腔 | 3% |
Blood Cancer Discov. 2023 Nov 1;4(6):440-451.
感染性疾病同样以呼吸道感染为主，并且各类感染的风险伴随治疗进展不断增加。
Blood Cancer Discov. 2023 Nov 1;4(6):440-451.
HGG作为治疗双刃剑
接受治疗大部分患者（35/37，68%）在治疗前就患有低丙种球蛋白血症（HGG)，但是严重程度较低。
IgG水平 | 所有感染（n=118） | 3-5级感染（n=26） |
<700mg/dL | 74% | 88% |
200~399mg/dL | 17% | 33% |
<200mg/dL | 16% | 42% |
不过研究表示，凡是对治疗有反应的患者均经历过严重HGG，接近于无IgG血症状态，这（HGG）貌似可作为预判治疗效果的一个特征。
在双抗治疗过程中，HGG可能加重，这也可能是感染风险增加的重要原因。通过静脉注射IgG则可降低感染风险。
Blood Cancer Discov. 2023 Nov 1;4(6):440-451.
T细胞相关感染也需留意
虽然静脉注射IgG用于治疗HGG和预防感染是一个不错的方法，但是这会干扰对HGG持续时间的判定，从而可能无法确定准确治疗时间。
因此文中应对感染的建议是治疗前进行疫苗接种。
Blood Cancer Discov. 2023 Nov 1;4(6):440-451.
而且一些感染性疾病也与T细胞缺陷相关，如巨细胞病毒（CMV）再激活、肺孢子菌肺炎（PCP）。CD3/BCMA双抗可能影响T细胞重新定位，对于这类疾病也需要留意。
小结
CD3/BCMA双抗对于治疗多发性骨髓瘤有效，虽然药物耐受性较好，但感染风险增加是一个严重的副作用。这类风险可能来自浆细胞本身缺陷、BCMA靶向造成的HGG，以及CD3靶向造成的T细胞重定位。
因此优化药物使用策略也是一个未来值得关注的问题。
